Hacia 1630 conoció a Poussin, con quien le uniría una gran amistad. Por aquella época había alcanzado ya notable fama como pintor de paisajes, y hacia 1638 recibía numerosos encargos de las personalidades eclesiásticas y de la aristocracia romana. Incluso el rey de España, Felipe IV, le encargó ocho paisajes y marinas, de los que se conservan cinco en el Prado.
En su pintura, además de las enseñanzas de su maestro Tassi, se aprecian influencias de los pintores flamencos y holandeses. Claudio de Lorena, que junto a Poussin ocupa un lugar destacado en la pintura francesa del siglo XVII, creó un tipo de paisaje en el que captó con gran sentido poético la variedad y la belleza de la naturaleza. La sutileza con que expresó en sus cuadros los fenómenos atmosféricos y las luces de la campiña romana no sería igualada hasta la llegada del impresionismo.
Entre sus obras, repartidas por todo el mundo, destacan La Magdalena penitente, Embarque en Ostia de santa Paula Romana, La vuelta del rebaño y Moisés salvado de las aguas, en el Prado; Fiesta campesina y Vista del campo Vaccino, en Roma;Puerto de mar a la puesta de sol y Desembarco de Cleopatra en Tarso, en el Louvre;Eneas cazando el ciervo, en Bruselas; Embarque de santa Úrsula y Embarque de la reina de Saba, en la National Gallery de Londres; Acis y Galatea, en Dresde; Jacob y las hijas de Labán, en el Ermitage.